Doç. Dr. Ahmet İnal

Başta EMA(Avrupa ilaç ajansı) olmak üzere uluslarası denetimleri kabulü olan Erciyes Üniversitesi İyİ Klinik Uygulama Merkezinde (İKUM) başta yerli aşımız TURKOVAC Covid-19 aşısı ve Kırım Kongo kanamalı ateşi aşısı olmak üzere birçok ilacın faz 1 çalışmalarını yürütmekteyiz. Klinik kısımda yaklaşık 1500 civarında klinik araştırmayı yaparak toplum sağlığına, ülke ekonomisine ve arge faaliyetlerine katkıda bulunduk. Aynı zamanda Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalında yüksek lisans; doktora ve uzmanlık öğrencilerimizle deneysel araştırmalar yapmaktayız.

Pankreas kanseri, agresif biyolojik davranışı, erken metastaz potansiyeli ve kemoterapiye karşı geliştirdiği direnç nedeniyle günümüzde tedavisi en güç malignitelerden biri olmaya devam etmektedir. Mevcut antineoplastik ajanlar, her ne kadar antiproliferatif etki göstermeyi hedeflese de; dar terapötik indeksleri, sınırlı selektiviteleri ve hepatotoksisite, nefrotoksisite, miyelotoksisite ile immünsupresyon gibi ciddi yan etkileri nedeniyle önemli klinik sorunlara yol açmaktadır. Bu tablo, daha güvenli ve yenilikçi moleküllerin araştırılmasını zorunlu kılmaktadır.

Son yıllarda yapılan çalışmalar, N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistlerinin çeşitli kanser hücre hatlarında hücre proliferasyonunu ve viyabilitesini baskıladığını ortaya koymuştur. Bu bulgular, glutamaterjik sinyal yolaklarının yalnızca nörolojik süreçlerde değil, aynı zamanda tümör biyolojisinde de rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Klinik kullanımda uzun yıllardır güvenli bir antitussif olarak yer alan dekstrometorfan ise NMDA reseptör antagonizması dahil olmak üzere çoklu etki mekanizmalarına sahip dikkat çekici bir moleküldür. Buna rağmen literatürde dekstrometorfanın herhangi bir kanser hücre hattındaki antiproliferatif veya antimetastatik etkilerine dair veri bulunmamaktadır. Bu durum, çalışmamızı alanında özgün ve öncü bir araştırma haline getirmiştir.

Bu çalışmada, son derece agresif karakter gösteren pankreas kanserinde dekstrometorfanın tek başına ve gemsitabin ile kombinasyon halinde in vitro etkinliğinin araştırılması amaçlanmıştır. Çalışma modeli olarak PANC-1 pankreas kanser hücre hattı seçilmiş; bu hücre hattında NMDA reseptör alt birimleri GluN1 ve GluN2’nin varlığının gösterilmiş olması, araştırmanın moleküler temellerini güçlendirmiştir. Belirlenen IC50 konsantrasyonları doğrultusunda gerçekleştirilen analizlerde apoptoz ve metastaz mekanizmaları çok yönlü olarak değerlendirilmiştir.

Elde edilen bulgular çarpıcıdır. İmmunositokimyasal analizlerde dekstrometorfan uygulanan gruplarda proapoptotik Bax protein ekspresyonunun arttığı, antiapoptotik Bcl-2 düzeylerinin ise azaldığı gösterilmiştir. Akım sitometri analizleri, canlı hücre oranının azaldığını; apoptotik ve nekrotik hücre oranlarının anlamlı şekilde arttığını ortaya koymuştur. Bu veriler, dekstrometorfanın hücre ölüm mekanizmalarını aktive ettiğini açıkça göstermektedir.

Metastaz ve epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) süreci değerlendirildiğinde ise E-kaderin ekspresyonunda artış; N-kaderin ve Vimentin düzeylerinde azalma saptanmıştır. Ayrıca gen ekspresyon analizleri Bax, Bcl-2, XIAP, E-kaderin, N-kaderin, Vimentin ve Snail genlerinde anlamlı değişiklikler olduğunu ortaya koymuştur. Bu sonuçlar, dekstrometorfanın yalnızca apoptozu indüklemekle kalmayıp aynı zamanda metastatik potansiyeli baskılayan moleküler değişiklikler oluşturduğunu göstermektedir.

Klinikte uzun yıllardır güvenli kullanım geçmişine sahip bir molekülün, klasik kemoterapötik ajanların toksisite profilini göstermeksizin antiproliferatif ve anti-metastatik etki ortaya koyması, dekstrometorfanı potansiyel bir tamamlayıcı tedavi adayı haline getirmektedir. Özellikle gemsitabin ile kombinasyon halinde elde edilen sonuçlar, gelecekte kombine tedavi stratejileri açısından umut verici bir perspektif sunmaktadır.

Bu çalışma, doktora öğrencim Gülşah Medet’in doktora tezi olarak kabul edilmiş ve uluslararası Q1 kategorisindeki saygın bir dergide yayımlanmıştır. Elde edilen veriler, NMDA reseptör antagonizmasının pankreas kanserindeki terapötik potansiyeline ışık tutmakta ve gelecekte yapılacak translasyonel araştırmalar için güçlü bir bilimsel temel oluşturmaktadır.